近日，中国科学院上海高等研究院研究员李江团队在《德国应用化学》（Angewandte Chemie）杂志发表了题为“Directing multivalent aptamer-receptor binding on the cell surface with programmable atom-like nanoparticles”的研究论文（Angewandte Chemie International Edition 2022, DOI: 10.1002/anie.202117168）。该工作利用框架核酸构建了可编程类原子纳米颗粒，实现了对核酸适配体价态和排布方向的精确控制，为构建精准的活细胞识别传感系统提供了新的工具。 

生物界面上的分子多价相互作用在细胞信号传导、免疫激活等生命过程中发挥着关键作用。具有相同分子式但不同空间构型的立体异构分子往往会产生截然不同的效果，说明分子的方向性在这类相互作用中至关重要。在生物技术领域，基于多价结合的靶标识别系统已经被广泛用于生物传感等应用。这类系统通常在人工的无机/有机或生物分子纳米结构上组装多拷贝的配体分子，利用多价效应提高其与靶标受体的亲和力。然而，目前仍不清楚配体分子的方向性如何影响这些人工材料与靶细胞的结合能力。这很大程度上是因为传统的多价配体组装方法缺乏独立精确调控配体方向性的手段。 

近年来，框架核酸技术的发展为构筑“可编程类原子纳米粒子”（programmable atom-like nanoparticle，或PAN）提供了新的思路。以框架核酸为核心偶联配体分子，其亚纳米级分辨率的定位能力可精确独立控制配体分子的数量与方向，以模拟原子的不同价态与键角。这些类原子可以进一步组装成具有确定构型的类分子结构。在此基础上，本工作构建了一系列具有相同价态但不同方向性的多价核酸适配体分子，并研究了这种方向性对其与靶细胞相互作用的影响。 

该工作首先设计合成了具有确定价态（1-4价）的四面体框架核酸类原子。其上伸出的单链DNA可以作为“价键”与的纳米粒子通过碱基互补配对结合为树枝状或者线性的类分子寡聚体结构。研究标明，从四面体框架上不同位点伸出的DNA链具有特定的朝向。因此，利用这一点可以调控这些价键相对于框架核心的方向及其相互之间的键角，形成“邻位”、“对位”等不同的价键排布方式。并且，这种对价键方向性的控制是独立于价态的，因此可以通过自下而上的自组装产生具有固定的颗粒数但是不同构型构象与结构刚性的立体异构体。 

在获得这些可以精确控制方向性的类原子/分子结构之后，研究者们在其上确定位点连接不同数目的核酸适配体，构建了多种立体异构的多价核酸适配体分子。这些核酸适配体可以特异识别并结合在肿瘤细胞表面高表达的靶标分子（EpCAM）。通过分析这些异构体与肿瘤细胞的亲和力，研究者发现：与传统的多价适配体构型（单个颗粒上各向同性地连接多拷贝配体分子）相比，线性寡聚体分子携带朝向同侧的多个适配体能显现出更高的靶细胞亲和力。这一结果表明，有一定柔性和偏向性的多价适配体构型可能自适应地匹配细胞表面动态非均匀分布的多个靶标分子，产生较强的多价相互作用。这一特征与天然的多价配体分子（例如免疫球蛋白M）有共通之处。最后，研究者展示了基于线性七聚体构建的多价适配体，亲和力较单价核酸适配体提高了约13倍，可以直接拮抗细胞表面受体分子从而抑制肿瘤细胞的生长。 

该工作证实了配体方向性在细胞配体受体多价相互作用中的重要作用，可以为构建高灵敏高特异性的生物传感系统提供新的参考。 

该研究工作得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市“科技创新行动计划”基础研究领域重大项目的支持。