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蛋白质设施用户揭示TFF3诱导的黏膜恢复和结直肠癌进展的潜在分子机制
时间:2021-08-13 来源:
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尽管结直肠(colorectal cancer, CRC)的存活率有所提高,但结直肠仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。有证据表明慢性炎症使结直肠组织易患癌症,三叶因子3(Trefoil factor 3, TFF3)与结直肠进展和肠黏膜损伤修复有关。然而,TFF3如何驱动肿瘤变的更具侵袭性和转移性以及TFF3如何促进肠黏膜修复仍不清楚。 

近日,国际著名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了国家蛋白质科学研究(上海)设施用户空军军医大学国家分子医学转化中心陈志南院士团队的最新研究成果“CD147 receptor is essential for TFF3-mediated signaling regulating colorectal cancer progression”,该研究发现结直肠癌TFF3的高表达预测了较差的总体存活率。TFF3缺失损害黏膜修

并减少腺癌发生。

作为肠黏液的组成部分,结肠TFF3主要以高分子量异聚体形式存在,TFF3可以从TFF3-FCGBP异聚体复合物中释放出来。越来越多的证据表明,TFF3的功能是由多种信号通路介导的,包括胃细胞系中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、结肠癌细胞中的磷脂酰肌醇-3-激酶-AKT(PI3K-AKT)STAT3以及大鼠肠上皮中的核因子kappa B (NF-κB)通路。然而,TFF3激活这些信号通路的机制尚未阐明。

该研究表明跨膜蛋白CD147TFF3的新型受体。当TFF3CD147结合时,它会促进CD147CD44s之间的相互作用,导致原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRCSTAT3信号通路激活以及PTGS2的表达升高。这些事件对于TFF3诱导的细胞迁移、侵袭和增殖至关重要。使用竞争性抗体阻断TFF3-CD147相互作用或PTGS2抑制剂可减少CRC肺转移。这些发现为胃肠道疾病的治疗发展铺平了道路。

借助国家蛋白质科学研究(上海)设施核磁系统高场核磁共振谱仪,研究团队运用液体核磁共振技术揭示靶点蛋白质复合物TFF3-CD147相互作用机制,确定了对TFF3结合CD147和诱导PTGS2表达至关重要的关键氨基酸残基,核磁系统吴斌博士是此部分工作的合作者。核磁谱图的采集得到薛红娟工程师的技术支持。 

 

肠黏膜修复和结直肠癌(CRC)进展模式图 

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41392-021-00677-2 

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